Tom Sawyer'ın Maceraları adlı ünlü çocuk romanının yazarıdır. Bir diğer ünlü eseri olan Huckleberry Finn'in Maceraları romanı kimi edebiyatçılar tarafından Amerikan edebiyatının ilk büyük eseri olarak değerlendirilir.
Eserlerinde gülmenin güzelliğini, esaretin ne kadar kötü bir şey olduğunu anlatmaya çabalamış ve "iki kulaç derinlik" anlamında bir denizcilik terimi olan Mark Twain imzası ile 30 kitap yayımlamıştı.
Daktilo makinesini ilk satın alanlardan birisi olan Mark Twain, daktilo ile yazan ilk romancı olarak anılır ancak hangi eserinin (Tom Sawyer mi yoksa Missisippi’de Yaşam mı) daktiloda yazılan ilk roman olduğu konusunda görüş ayrılıkları vardır[
Yaşadığı dönemde halk arasında popüler birisiydi. Kariyerinin zirvesinde döneminin en önemli Amerikan ünlüsü olduğu düşünülür.
William Dean Howells, Booker T. Washington, Nikola Tesla, Helen Keller ve Henry Huttleston Rogers gibi birçok ünlü arkadaşı vardı. Arkadaşı William Faulkner Twain'i "İlk gerçek Amerikan yazarıdır ve biz hepimiz onun sadece varisleriyiz" diyerek onurlandırmıştır
